がん治療・がん免疫療法「癌樹状細胞療法」のセレンクリニック／リンク集

背景： 乳癌の30％に見られるp53蛋白の変異と過剰発現は、従来の治療に対して予後が悪い。過剰発現したp53蛋白由来のペプチドはMHCクラスＩ分子に提示されるため、ワクチンの標的となる。p53変異の多様性から、野生型の配列を持つ免疫原性のあるペプチドは、p53を標的とした広範囲の癌ワクチンに向いている。加えて、p53ペプチドの一アミノ酸修修飾はHLA-A2への結合力を増強させ、p53特異的な細胞障害性T細胞を誘導する。

 

方法：　 フェーズI-II試験で、計32人のHLA-A2+の進行性乳癌患者が6種類のHLA-A2結合性のp53ペプチドをパルスした自己樹状細胞を接種した。ペプチドは：野生型3種[p5365-73 RMPEAAPPV, p53264-272 LLGRNSFEV, p53187-197 GLAPPQHLIRV]、修飾型3種[p53149-157 SLPPPGTRV, p53139-147 KLCPVQLWV, p53103-111 YLGSYGFRL]であった。各患者には、1-2週間毎にp53ペプチドをパルスした５X106の樹状細胞を最高10回まで皮下投与した。

 

結果：　 臨床的な効果として、主にSDまたはMR(minor regression)が32人中12人で観察された。ELISPOTアッセイにより、臨床反応を示した患者のうち7人/11人でワクチン接種によるp53ペプチド特異的T細胞が観察された。しかしながら、癌の進行を示した患者では4人/14人しか見られず、このグループのうち2人はもとのT細胞の反応性よりも減少した。ほとんどのケースで、6種のp53ペプチドに対する特異的なT細胞が観察され、1つのp53のエピトープに特異的なT細胞は認められなかった。SDの患者では血清中のLDH上昇停止と、IL-6の減少が認められた。また、臨床反応の良かった患者では腫瘍での有意なp53の発現があった。T細胞の免疫はデキストラマー法とCD107細胞障害法によりさらに検討され、また血清中のYKL-40の値を測定し臨床反応と比較した。

 

結論：　 進行性乳癌の患者において大部分の患者がp53ペプチドをパルスした樹状細胞接種によりSDを示した。p53特異的な免疫と病状の変化は臨床結果を支持する。

Dendritic cells loaded with wild-type p53 peptides induce T cell immunity and disease stabilization in patients with advanced breast cancer.

 

I.M. Svane et al.

 

Journal of Clinical Oncology, 2006 ASCO Annual Meeting Proceedings Part I. Vol 24, No. 18S (June 20 Supplement), 2006: 2577

Background: p53 mutations and over-expression are found in up to 30% of breast cancers and are associated with poor prognosis following conventional therapy. Peptides derived from over-expressed p53 protein are presented by class I MHC molecules and may act as tumor-associated epitopes and thereby as target for vaccination. Due to the diversity of p53 mutations, immunogenic peptides representing wild-type sequences are preferable as basis for a broad-spectrum p53-targeting cancer vaccine. Furthermore, single amino acid modified p53 peptides can increase HLA-A2 binding capacity and induction of p53-specific cytotoxic T cells. Methods: In a phase I-II trial a total of 32 HLA-A2+ patients with progressive advanced breast cancer were treated with autologous dendritic cells (DC) loaded with six HLA-A2 binding peptides: 3 wild-type [p5365-73 RMPEAAPPV, p53264-272 LLGRNSFEV, p53187-197 GLAPPQHLIRV], 3 modified [p53149-157 SLPPPGTRV, p53139-147 KLCPVQLWV, p53103-111 YLGSYGFRL]. Each patient received up to 10 sc vaccinations with 5x106 p53-peptide loaded DC with 1-2 weeks interval. Concomitantly, 6 MIU/m2 IL-2 was administered s.c. Results: Clinical benefit, mainly as SD or minor regression was obtained in 12 out of 32 patients. Using ELISPOT assay vaccine induced p53 peptide specific T cells were demonstrated in 7/11 of the analyzed response patients but only in 4/14 patients with continued progression, in contrast, 2 patients in this group had reduction of pre-existing reactivity. In most cases T cells specific for several of the six p53 peptides were found and no single p53-epitope was predominant. SD was associated with cessation of serum LDH rise and reduction in serum IL-6 level. In addition more response patients had significant p53 tumor expression. T cell immunity was further explored by dextramer technology and CD107 cytotoxicity assay, and serum YKL-40 was measured and compared to clinical response. Conclusions: A significant fraction of breast cancer patients with progressive disease obtained disease stabilization during treatment with p53-peptide loaded DCs. Induction of p53 specific immunity and changes in disease markers support the clinical results.