2006年ASCO最新情報
デンジャーシグナルを利用した大腸癌（直腸癌）に対する
樹状細胞療法
これまで世界で行われている樹状細胞療法は悪性黒色腫をはじめとするさまざまな癌で行われている。消化器癌に対する樹状細胞療法も徐々に世界の研究施設で報告されてきており報告件数も増えつつあるが、奏効率が上がりにくいという問題があった。
今回の研究は樹状細胞のデンジャーシグナルをONにすることで、その抗腫瘍効果を高めるとともに、臨床結果としても良い反応を示すことを述べた画期的な報告を取り上げる。
要旨
「腫瘍細胞ライセートをパルスした単球由来樹状細胞による転移性大腸癌（直腸癌）患者への癌治療：デンジャーシグナルによる改良」
背景： 血行性に播種した大腸癌（直腸癌）患者の予後は12-20ヶ月と悪い。我々は患者の生存期間を改善するために樹状細胞を使用した免疫療法を報告する。
方法： 転移のある大腸癌（直腸癌）患者39人より単球を単離後、組み換えサイトカイン（IL-4;GM-CSF）と自己血清存在下で樹状細胞を培養した。腫瘍細胞ライセートをパルスした樹状細胞は患者に皮内投与された。 培養（細胞）の条件はELISPOTとサイトメトリーを用いて共刺激分子の発現、IL-10の産生低下、IL-12産生を解析した。
結果： 樹状細胞ワクチンによる臨床反応は9(23%)人の患者で認められ、樹状細胞療法開始後の平均生存期間は12ヶ月（11-44ヶ月；反応群、1-20ヶ月；無反応群）であった。
また転移と診断された後からの平均生存期間は23ヶ月（16-63ヶ月；反応群、1-23ヶ月；無反応群）であった。これらのデータは樹状細胞に基づいた免疫療法は患者の生存期間を延長することができる可能性を示す。しかしながら完全反応（CR）はまれである。この原因はIL-12の産生に原因があるというよりはむしろIL-10の産生や共刺激分子発現の低下による抗原提示低下とそれによるCTLの弱い活性化にあると考えられる。我々はin vitroでPoly-I:Cやリポペプチドのようなデンジャーシグナルと呼ばれるToll-like受容体のリガンドとインターフェロンの併用により共刺激分子発現の上昇とそれに伴ったIL-10産生抑制とIL-12産生誘導を起こすことが出来たことを述べる。このような培養条件を用いることにより、我々は標準治療無効患者の大腸癌（直腸癌）肝転移症例の完全退縮を認めた。
結論： Matzingerの仮説によると効果的な免疫反応は感染やストレスに関連するデンジャーシグナルへの反応により起こることが言われている。このように細胞の培養はバクテリアやウィルス感染を擬似するようなTLRリガンドを使用する方がよい。総じて樹状細胞に基づく免疫療法は、進行した大腸癌（直腸癌）患者にも有効であり得る。
『引用』
Cancer therapy with tumor cell lysate pulsed monocyte-derived dendritic cells in patients with metastastic colon cancer: Improvement by danger signals.
T. Neselhut et al.
Journal of Clinical Oncology, 2006 ASCO Annual Meeting Proceedings Part I. Vol 24, No. 18S
Background: The prognosis of colon cancers with hematogenous spread remains poor at 12-20 months. We report the use of a dendritic cell based immunotherapy to improve patient survival, especially with cell culture conditions mimicking infection. Methods: After isolating monocytes from the blood of 39 patients with metastasized colon cancer, dendritic cells were generated ex vivo in the presence of recombinant cytokines (IL-4; GM-CSF) and autologous serum. The DC loaded with tumor cell lysate were administered to the patients intradermally. Culture conditions were tested for upregulation of costimulatory molecules, downregulation of IL-10 and upregulation of IL-12 secretion by ELISPOT and fluorescence cytometry. Results: DC vaccination induced a clinical response in 9 (23%) patients with a median overall survival after onset of DC-therapy of 12 months (11-44 months for responders and 1-20 months for non-responders) and 23 months after diagnosis of metastases (16-63 months for responders and 1-23 months for non-responders). These data show that a dendritic cell based immunotherapy may prolong the patients overall survival. However, complete remissions are rare. This can be due to weak stimulation of CTL response due to insufficient antigen presentation, lack of costimulatory molecules as well as secretion of IL-10 rather than IL-12 by the DC´s. Here we could show that Toll-like receptors (TLR) ligands like Poly-I:C or lipopeptides as so called danger signals in combination with interferons can induce an upregulation of costimulatory molecules accompanied by inhibition of IL-10 and induction of IL-12 secretion in vitro. By using these culture conditions we induced a clinical complete remission of liver metastases after failure of standard therapy in one patient (overall survival after onset of DC-therapy 13 months, after diagnosis 24 months). Conclusions: According to Matzinger´s hypothesis an effective immune response occurs only by responding to a danger signal associated with infection or stress. Thus, cell culture condition should be used with TLR ligands mimicking a bacterial or viral infection. In general, a dendritic cell based immunotherapy can be successful in advanced stages of colon cancer patients.
胃がん